Oligosaccaridi del latte umano


Gli ##oligosaccaridi del latte umano## (HMO), con concentrazioni tra 1-15 g/l, rappresentano la terza componente più abbondante nel latte materno (Donovan and Comstock. 2016). Comprendono circa 200 singole isoforme di oligosaccaride. L'alta concentrazione, unita alla diversità strutturale, sono caratteristiche del latte materno. Anche il ##Lattosio##, il carboidrato più abbondante nel latte materno, è parte integrante degli HMO. A differenza del lattosio, gli HMO sono indigeribili e non contribuiscono all’intake energetico. Essi raggiungono intatti il colon, esercitano i loro effetti spesso attraverso il microbiota intestinale e vengono assorbiti solo a basse concentrazioni (Bode. 2012).

  1. Le evidenze scientifiche indicano che gli HMO giocano un ruolo considerevole nei benefici osservati a breve e lungo termine dell'allattamento al seno, in particolare in termini di immunoprotezione e supporto dello sviluppo cognitivo. Gli HMO promuovono la crescita di batteri specifici (Bode. 2012) e tutte le  isoforme di HMO sono   potenziali ##prebiotici## che  possono influenzare lo stato di  salute (Gibson et al. 2017⁠; Sakanaka et al. 2019).
  2. Gli HMO legano i patogeni intestinali riducendo la suscettibilità alle infezioni (Triantis et al. 2018);
  3. Modellando il microbiota intestinale, gli HMO modulano indirettamente il sistema immunitario sistemico e quello mucosale, ad esempio riducendo l'uso di farmaci (Puccio et al. 2017), la mortalità (Kuhn et al. 2015) o il rischio di malattie respiratorie ed enteriche (Stepans et al. 2006⁠; Triantis et al. 2018).
  4. Alcune isoforme di HMO possono fungere da potenziali substrati per le cellule neurologiche (Wang. 2009) e si sospetta che influenzino favorevolmente lo sviluppo cognitivo nell'infanzia (Berger et al. 2020).

Sebbene la ricerca di laboratorio sulla frazione isolata di HMO del latte materno sia in corso da molti decenni, i progressi tecnologici dell'ultimo decennio consentono oggi di produrre singole isoforme di HMO su scala industriale. Ad oggi, l'Unione Europea consente di aggiungere quattro HMO agli alimenti per l'infanzia: il ##2' fucosillattosio## (2'FL), il ##latto-N-neo-tetraosio## (LNnT), il ##difucosillatosio## (DiFL), e il ##latto-N-tetraosio## (LNT) EU/2016/375⁠; EU/2016/376⁠; EU/2019/1979; EU/2020/484. Resta da stabilire se questi componenti isolati siano in grado di replicare le diverse frazioni degli HMO presenti nel latte materno. Tuttavia gli HMO, sia come frazione naturale sia come singole isoforme prodotte a livello  industriale, possiedono il potenziale per svolgere un ruolo chiave nello sviluppo sano di un lattante (Bode. 2012).

  • Terminologia relativa agli oligosaccaridi nel latte umano


    La letteratura relativa agli ##oligossacaridi del latte umano## è varia e si estende per un arco di diversi decenni. Alcuni termini vengono usati come sinonimi e sono stati riassunti qui sotto:

    • La frazione oligosaccaridica del ##latte umano##
    • è costituita da oltre 200 specie o isoforme o molecole o tipi di HMO.
    • Insieme, queste formano un profilo di HMO ( es. analisi con HPLC) o un cluster o un conglomerato.
    • Il cluster/profilo/conglomerato può essere suddiviso in tre categorie di HMO
    • nelle quali gli HMO con una struttura specifica, sono ordinati o raggruppati in base ai loro residui.
    • Queste strutture sono tutte costruite con gli stessi tre o cinque residui o molecole o monomeri o blocchi di monosaccaridi  che li costituiscono e
    • differiscono nella combinazione di elementi costitutivi e nel legame glicosidico, ad esempio nel tipo di collegamento.
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  • Diversità strutturale - Elementi costitutivi degli oligosaccaridi del latte umano


    Tutti gli ## oligosaccaridi del latte umano ## (HMO) possono essere descritti con un'equazione come questa:


    Per scomporre questa equazione apparentemente complicata, iniziamo dai tre-cinque monosaccaridi o monomeri che costituiscono gli elementi costitutivi degli HMO (Figure 412-3). A seconda del modo in cui questi cinque elementi costitutivi, sono combinati insieme, con diverse modalità di collegamento, formano più di 200 isoforme di HMO (Thurl et al. 2010).


    Il disaccaride ##lattosio## è una combinazione di D-glucosio (Glu, cerchio blu ##Figure 412-3## e ##412-4##) e D- galattosio (Gal, cerchio giallo ##Figure412-3## e ##412-4## ) collegati tramite un legame β1-4 (##Figura 412-5##). Come disaccaride libero o dimero, il lattosio è il principale carboidrato del latte materno e viene quindi denominato lo zucchero del latte. Il lattosio è un componente fondamentale di tutte le isoforme degli HMO: si trova all'estremità terminale di tutti gli HMO ed è ulteriormente modificato dall'aggiunta di D-galattosio, N-acetilattosamina, fucosio o acido sialico, allungato e ramificato in vari modi per andare a formare  un gran numero di isoforme di HMO note (##Figura 412-4##)  (Bode. 2012⁠, 2006).

    Il tipo di connessione – ovvero, il legame glicosidico - svolge un ruolo cruciale nella formazione degli HMO. Esso può definire la struttura tridimensionale e pertanto determinare l'interazione degli HMO con i microrganismi (##recettore esca##) o l'accesso di enzimi e di altri metaboliti, influenzando quindi la funzionalità dell'isoforma di HMO che è stata sintetizzata.

    Ad esempio la ##Figura 412- 6## mostra i due elementi costituitivi degli HMO, il latto-N-biosio e la N-acetilgalattosamina. Entrambi sono dimeri composti da due a cinque monomeri di  D-galattosio e N-acetilglucosamina (cerchio giallo, quadrato blu; ##Figura 412-3## e ##412-4##). L'unica differenza consiste nel legame β1-3 per formare il latto-N-biosio (Gal β1-3 e N-acetilglucosamina, ##Figura 412-6##), rispetto al legame β1-4 che forma l’N-acetilgalattosamina (Gal β1-4 e N-acetilglucosamina, ##Figura 412-6##).  Il fucosio (triangolo rosso ##Figura 412-4##), e l’acido sialico (diamante viola, ##Figura 412-4##)  possono essere aggiunti in posizione  α1-2, α1-3, α1-4, α2-3 e α2-6, rispettivamente alle molecole di lattosio, lattosio-N-biosio o N-acetilgalattosamina (Bode. 2006).


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  • Diversità strutturale - Gli oligosaccaridi del latte umano possono essere classificati in base ai loro residui


    Le strutture degli ##oligosaccaridi del latte umano## sono descritte da un principio fondamentale (Figure 412-3): Il lattosio è un componente centrale collegato ad almeno un ulteriore residuo o unità. In base alla presenza di questi residui, gli HMO possono essere ordinati in tre diverse ##categorie##:

    1. HMO fucosilati (Figure 412-7), collegati ad almeno un residuo di L-fucosio.
    2. Sialilati o HMO acidi (Figure 412-8), oligosaccaridi collegati ad almeno un residuo di acido sialico.
    3. HMO non fucosilati o neutri (Figure 412-9), collegati ad almeno un'unità di galattosio, N-acetilgalattosamina o Latto-N-biosio. Non sono collegati né al fucosio né all’acido sialico (Ayechu-Muruzabal et al. 2018⁠; Kunz et al. 2000).

    Gli HMO neutri non fucosilati sono la categoria HMO più diversificata ed ampia, che rappresenta il 42-55% degli HMO, seguita dalla categoria degli HMO fucosilati, che rappresenta il 35-50% del cluster totale di HMO. Gli HMO sialilati o HMO acidi sono la categoria meno ampia, che rappresenta circa il 13% del totale degli oligosaccaridi del latte umano (Donovan and Comstock. 2016).




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  • Gli oligosaccaridi del latte umano possono essere prebiotici


    Dal 2017 i ##prebiotici## sono definiti dall’##The International Scientific Association for Probiotics and prebiotics## (ISAPP) come “un substrato impiegato selettivamente dai microrganismi ospiti che conferisce un beneficio alla salute.”  Questa affermazione si riferisce a un beneficio per la salute mediato dal microbiota, ma non rilega il componente prebiotico a semplice alimento o carboidrato, né i suoi effetti sono limitati al tratto gastrointestinale (Gibson et al. 2017). Questa definizione implica che una sostanza prebiotica (1) raggiunga intatta i microrganismi, (2) che  un gruppo selezionato di microrganismi, non tutti, utilizzino il potenziale prebiotico come substrato e (3) che l'effetto benefico per l'ospite sia mediato attraverso le azioni di tali microrganismi (La Fata et al. 2017).

    Gli ##HMO## soddisfano il primo e il secondo punto di questa serie di requisiti, mentre il  terzo punto è attualmente in fase di studio. Gli HMO sono resistenti agli enzimi digestivi che li rendono fibre prevalentemente indigeribili e non sono influenzati dal pH intestinale (Engfer et al. 2000⁠; Gnoth et al. 2000); solo l'1-2% degli HMO viene assorbito. Di conseguenza, molti HMO raggiungono intatti il colon (Obermeier et al. 1999) dove le singole isoforme sono potenziali  prebiotici e servono come fonte  nutritiva per specifiche specie del microbiota del colon (Gibson et al. 2017).

    In generale alla presenza degli HMO è stato associato l’instaurarsi di un microbioma intestinale favorevole (Kunz. 2012). Nel confrontare il microbioma intestinale di bimbi allattati al seno con quello di bimbi non allattati al seno, è stata identificata una diversa composizione batterica (Harmsen et al. 2000). La predominanza delle specie di ##Bifidobatteri## nei bimbi allattati al seno è stata attribuita alla presenza degli HMO (Kunz. 2012). Quando è stata aggiunta alle formule per l’infanzia la miscela di due isoforme di HMO prodotte  industrialmente, ovvero il ##2'‑fucosillattosio##  e il  ##latto-N-neo-tetraosio##, è stata rilevata una  variazione della composizione del microbiota delle feci, a favore di una composizione simile a quella osservata in bimbi allattati al seno (Steenhout et al. 2016). Allo stesso modo, studi in vitro evidenziano una crescita maggiore dei batteri benefici a scapito di quelli patogeni mediato dagli HMO (Sela and Mills. 2010). I singoli tipi di HMO, tra cui il  2'‑fucosillattosio, il ##3‑fucosillattosio##, il lacto-di-fucotetraosio, il 3'sialilattosio e il 6’ sialialattosio, promuovono la crescita di ceppi di Bifidobatteri (B.infantis, B. bifidus, B. breve, B. longum), di organismi del genere Bacteroides, nonché di determinate specie  di ##Lactobacillus## (Lactobacillus delbrueckii) (Lewis et al. 2015⁠; Yu et al. 2012). Ciò può essere dovuto alla capacità specializzata del B. breve, del B. infantis e della maggior parte delle specie di B. longum di utilizzare gli HMO fucosilati come quel substrato di crescita di cui sono privi (Sakanaka et al. 2019). Al contrario, le stesse isoforme di HMO non possono essere utilizzate come substrato di crescita da molti patogeni, tra cui ##Escherichia coli##,  Clostridum perfringens, Streptococcus agaltictiae, l’Enterobacter, Acinetobacter baumannii (Ackerman et al. 2018⁠; Underwood et al. 2015⁠; Yu et al. 2013) o lo Streptococcus aureus, quest'ultimo considerato una delle cause più frequenti di infezioni batteriche nei lattanti (Lin et al. 2017).

    Oltre a influenzare direttamente la crescita del microbiota fungendo da substrato per particolari specie, gli HMO promuovono indirettamente la crescita batterica attraverso il ##cross-feeding## (Smith et al. 2019). Quando i ceppi batterici fermentano gli HMO e altri substrati prebiotici nel lume intestinale, i residui e i metaboliti batterici servono ad altri ceppi batterici come substrato di crescita (Sela and Mills. 2010). Ciò favorisce lo sviluppo di un ecosistema del microbiota sano e diversificato.

    E’ stato difficile dimostrare il terzo punto della  serie di requisiti per una classificazione prebiotica degli HMO,  ovvero   la dimostrazione di benefici per la salute mediati dai microrganismi del colon. Questo perché, fino al 2000 circa, gli HMO potevano essere estratti solo dal latte materno e testati su scala ridotta in ambienti di laboratorio. Da allora, i progressi tecnologici hanno reso disponibili singole isoforme di HMO per studi clinici su larga scala o per produzioni commerciali (Bode et al. 2016) e i dati provenienti da studi sulla sicurezza clinica e/o sull'efficacia sono lentamente aumentati (Reverri et al. 2018).

    I benefici per la salute associati agli HMO comprendono

    • proprietà antinfiammatorie: le concentrazioni pro-infiammatorie di citochine in circolazione erano più basse per i lattanti nutriti con formule contenenti ##2'-fucosillattosio# rispetto a quelle di lattanti nutriti con formule normali (Goehring et al. 2016),
    • ##bifidogenicità##.
    • diminuzione del pH intestinale: molti ceppi di batteri benefici sono associati alla produzione di ##acidi grassi a corta catena ## (SCFA) (Yu et al. 2013). Gli SCFA riducono il pH intestinale, che è un meccanismo dei ##prebiotici## che inibisce l'infezione da agenti patogeni creando condizioni di crescita a loro sfavorevoli (Ríos-Covián et al. 2016).
    • blocco del patogeno ed ##effetto esca##.

     

    Maggiori informazioni sui prebiotici sono disponibili qui.

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  • Gli oligosaccaridi del latte umano bloccano i patogeni


    I bambini allattati al seno possono ricevere una protezione clinicamente rilevante dalle infezioni che è mediata dagli ##oligosaccaridi del latte umano##. Alte concentrazioni di HMO sono associate ad un ridotto rischio di diarrea (Morrow et al. 2004⁠; Stepans et al. 2006), un effetto che sembra essere particolarmente correlato agli HMO fucosilati (Newburg et al. 2004). Inoltre, il rischio di infezioni respiratorie e bronchiali sembra essere ridotto e può essere correlato al 2’ -fucosillattosio e al latto-N-neo-tetraosio (Puccio et al. 2017⁠; Stepans et al. 2006).

    Gli HMO sono in grado di legarsi ai patogeni sotto forma di ##recettori esca## e quindi di bloccare  l'attacco dei patogeni ai ##glicani## nell’intestino (Bode. 2012⁠; Triantis et al. 2018). Le interazioni tra le strutture glicaniche e le proteine che legano i carboidrati rappresentano un normale processo metabolico. Essi mediano l'assorbimento selettivo di una sostanza e il riconoscimento del segnale cellulare (Taylor and Drickamer. 2014). Gli agenti patogeni si avvalgono di questo processo perché varie cellule sia nell'intestino che nel tratto respiratorio, presentano strutture glicaniche sulla loro superficie. Queste rappresentano dei bersagli  per l’ancoraggio dei patogeni. Gli HMO mostrano somiglianze strutturali con questi glicani di superficie e alcune isoforme usano lo stesso meccanismo per inibire l'infezione da patogeni: gli HMO  si legano al patogeno stesso oppure  si legano in modo competitivo alla superficie cellulare, bloccando così rispettivamente o siti di interazione degli agenti patogeni o i siti di aggancio dei recettori, (Plaza-Diaz et al. 2013⁠; Triantis et al. 2018). In questo modo, gli HMO proteggono meccanicamente dalle infezioni.

    I rappresentanti di ciascuna categoria di HMO si legano specificamente a batteri o virus e a tossine batteriche. Gli HMO sialilati (Figure 412-8) prevengono l'adesione dell’E. coli (Angeloni et al. 2005⁠; Facinelli et al. 2019) mentre gli HMO fucosilati (Figure 412-7) si legano a vari agenti patogeni, tra cui il Campylobacter jejuni (Ruiz-Palacios et al. 2003⁠; Weichert et al. 2013), l’Helicobacter pylori (Xu et al. 2004), la Salmonella enterica, la Pseudomonas aeruginosa e l’##E. coli enteropatogeno##  (##EPEC##) (Weichert et al. 2013). Inoltre, gli HMO fucosilati prevengono l'adesione di virus (intestinali) come il  virus di Norwalk o i Norovirus, bloccando i loro siti di aggancio (##recettori esca##) (Koromyslova et al. 2017⁠; Laucirica et al. 2017⁠; Shang et al. 2013). L'efficacia dell'inibizione del patogeno dipende dalla struttura; ad es. il ##2'-fucosillattosio##  ha una maggiore capacità di inibire il Campylobacter jejuni rispetto al ##3‑fucosillattosio## (Weichert et al. 2013)

    Gli HMO non si limitano a legare i patogeni ma anche le loro tossine: gli HMO fucosilati legano l'enterotossina termostabile dell’E. coli in vitro (Newburg et al., 1990) e possono attenuare l'attività di diverse esotossine batteriche, come le tossine A e B del Clostridium difficile, la tossina di Shiga di tipo 1 e la olotossina di tipo 2 (El-Hawiet et al. 2015⁠; Nguyen et al. 2016)

    Molti degli effetti protettivi del ##latte materno## possono essere correlati alla presenza di HMO, alle concentrazioni e alle composizioni della frazione di HMO. Tuttavia, non è stato ancora dimostrato un effetto diretto sulla ridotta incidenza di malattia da parte di specifiche isoforme o del tipo di HMO. Poiché il latte materno è ricco di composti bioattivi- molti dei quali sono coinvolti nella protezione immunitaria- non tutti gli effetti preventivi possono essere attribuiti al cluster degli HMO o alle singole isoforme (Ballard and Morrow. 2013). Sono necessari dei dati clinici per identificare chiaramente la portata e i meccanismi alla base degli effetti preventivi ipotizzati per gli HMO. Tuttavia, gli HMO  deviano i vari patogeni e pertanto si presentano come promettenti  potenziali prebiotici che contribuiscono in modo significativo a quei benefici per la salute mediati dal microbiota (Triantis et al. 2018).

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  • La composizione dell'oligosaccaride nel latte umano è geneticamente regolata


    Il latte umano può essere suddiviso in quattro gruppi in base all'attivazione genetica, ovvero allo stato di Lewis positivo / negativo (gene Le) e di tipo secretor / non secretor (gene Se). Questi ## gruppi di latte ## differiscono principalmente nell'HMO fucosilato (Kumazaki and Yoshida. 1984⁠; Thurl et al. 1997). Gli HMO non fucosilati sia silicati che neutri (Figures 412-7 e 412-8) sono abbondanti con concentrazioni relativamente stabili in tutti i gruppi (Kunz et al. 2017⁠; Thurl et al. 2017).

    Gli enzimi definiscono le isoforme dell'HMO. Teoricamente sono possibili un gran numero di strutture. Nel latte umano sono presenti circa 200 isoforme perché gli enzimi per la loro costruzione, limitano le possibilità che i componenti elementari vengono aggiunti all'interno della molecola (Figures 412-3, 412-4, e 412-5) (Kobata. 2010⁠; Zivkovic et al. 2010). In generale, nel latte materno si trovano 13 strutture principali (Urashima et al. 2012).

    Gli HMO glucosilati sono generati da due diversi enzimi (Figure 412‑7): ## Fucosiltransferasi##-2 codificato dal ##gene secretor (Se)## (Kumazaki and Yoshida. 1984) e fucosiltransferasi- 3 codificato dal ##gene del gruppo sanguigno di Lewis (Le)## (Xu et al. 1996). È noto che entrambi i geni controllano gli antigeni dei gruppi sanguigni (Dotz and Wuhrer. 2016⁠; Shen et al. 1968).

    A seconda del fenotipo genetico, i geni Le e Se possono essere sia attivi che inattivi (Kumazaki and Yoshida. 1984⁠; Shen et al. 1968). Gli individui con gene Se attivo sono "secretor" o "Se+" (Kumazaki and Yoshida. 1984) e gli individui con gene Le attivo sono "Le positivo" o "Le +" (Xu et al. 1996).

    I secretori Le-positivi (Le+/Se+) esprimono alte concentrazioni di oligosaccaridi e tutte le isoforme di oligosaccaride del latte umano fucosilato da entrambe le fucosiltransferasi- 2 e -3. I secretori Le-negativi (Le-/Se+) esprimono concentrazioni di oligosaccaridi simili ma mancano degli oligosaccaridi del latte umano prodotti grazie alla fucosiltransferasi -3 come ##latto-N-fucopentaosio##-II e -III. La presenza dell'isoforma HMO ##3'-fucosillattosio ## in questo gruppo di latte è ancora in discussione perché recenti pubblicazioni ne dichiarano l'assenza (Kunz et al. 2017) ma studi più vecchi hanno dichiarato la presenza di 3'-fucosillattosio (Ayechu-Muruzabal et al. 2018⁠; Thurl et al. 2010⁠; Thurl et al. 1997). Se la fucosiltransferasi-3 è responsabile della produzione  di 3 '-fucosillattosio, sarebbe logico aspettarsi la sua assenza da questo gruppo.

    Le non-secretor le-positive (Le+/Se-) esprimono concentrazioni totali di oligosaccaridi inferiori rispetto agli altri gruppi. Poiché la 2’- fucosiltransferasi  è assente, in questo gruppo manca il ## 2'-fucosillattosio ##, l'isoforma di oligosaccaride del latte umano più abbondante nella maggior parte dei campioni di latte (Kunz et al. 2017). Meno dell'1% delle donne è non-secretor Le-negativo (Le- / Se-) e i dati compositivi del loro latte sono scarsi. Le concentrazioni totali di HMO non sono state segnalate fino ad oggi, ma sono stimate comparabili ai non-secretor Le-positivi (Thurl et al. 1997). Gli oligosaccaridi del latte umano glucosilato sono a malapena rintracciabili e gli HMO sialilati hanno una maggiore priorità nella frazione oligosaccaridica totale rispetto agli altri gruppi del latte.

    Sebbene entrambi gli enzimi siano assenti nei non secretor Le negativi, in questi campioni di latte sono rilevabili tracce di HMO fucosilato. Questa osservazione indica che esistono fucosiltransferasi indipendenti da Le e Se con bassissima efficacia (Erney et al. 2000⁠; Thurl et al. 1997). La loro rilevanza biologica resta da determinare.

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  • Perché gli oligosaccaridi del latte umano sono un argomento caldo nell'alimentazione infantile?


    Le pubblicazioni su HMO sono quasi quadruplicate dal 2010 (National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). Questo perché nuovi  processi tecnologici  consentono la produzione di determinate isoforme HMO su scala industriale (Faijes et al. 2019⁠; Sprenger et al. 2017). Fino alla fine di questo millennio, gli oligosaccaridi del latte umano potevano essere estratti solo dal latte materno, la loro funzione era testata su piccola scala e limitata alle attività svolte in laboratorio (Bode et al. 2016⁠; Furuike et al. 2003). Il latte di mucca o di capra sono scarse fonti di oligosaccaridi del latte perché le concentrazioni sono basse e mancano della diversità tipica del latte materno (Zeuner et al. 2019).

    Queste molecole generate sono strutturalmente identiche a quelle isolate dal latte materno. Quattro di questi - ## 2 'fucosillattosio (2' FL) ## - ## latto –N- neotetraosio ## (LNnT) -la miscela di 2 'fucosillattosio con ## difucosillattosio ## (DiFL) - e da aprile 2020, ## latto- N- tetraosio ## (LNT) sono ammessi sul mercato europeo e nei prodotti alimentari per neonati (EU/2016/375⁠; EU/2016/376⁠; EU/2019/1979⁠; EU/2020/484).

    Nell'ambito della valutazione a livello Europeo per il ##riconoscimento come novel food## è stata effettuata una valutazione di sicurezza da parte dell'##Agenzia europea per la sicurezza alimentare (EFSA)##  per conto della Commissione europea. Sono attualmente  in corso le valutazioni per il 3 'e 6'-sialilattosio (3'-SL e 6-'SL, rispettivamente) [https://ec.europa.eu/food/safety/novel_food/authorisations/summary-applications-and-notifications_en]. Di conseguenza,le comunicazioni su questi componenti negli alimenti sta aumentando velocemente e  parallelamente alle nuove conoscenze scientifiche sulla loro funzione e sui potenziali benefici per la salute .

    Maggiori informazioni sui prebiotici sono disponibili qui.

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  • Gli HMO più abbondanti che sono stati identificati nei campioni di latte provenienti da tutto il mondo


    Tabella 412-1 La tabella illustra gli oligosaccaridi del latte umano più abbondanti che sono stati identificati da campioni di latte provenienti da  tutto il mondo. La presenza e le concentrazioni di queste rispettive isoforme HMO in un singolo campione sono influenzate dall'etnia, nonché dai singoli tratti genetici e dallo stadio di lattazione, ma poco dall'alimentazione materna (Urashima et al. 2012). Strutture, simboli e colorazione delle rispettive isoforme HMO sono mostrati secondo le linee guida per i glicani (Neelamegham et al. 2019); le immagini sono state disegnate con lo strumento DrawGlycan su http://www.virtualglycome.org/DrawGlycan/ (Cheng et al. 2017) che rappresenta Gal, galattosio con un cerchio giallo, Glc, glucosio con un cerchio blu, Fuc, L-fucosio con un  triangolo rosso, Neu5Ac, acido sialico con un diamante viola, GlcNAc, N-acetilattosamina con un quadrato blu. La terminologia chimica secondo la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC, https://iupac.org/) spiega le strutture e i legami tra i monomeri. I legami glicosidici sono rappresentati dalla terminologia α e β. Il dimero di lattosio in ogni HMO è evidenziato in grassetto. I monomeri tra parentesi sono legati al monomero che segue dopo la parentesi.


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  • Concentrazioni massime di oligosaccaridi del latte umano isolati, ammessi dalla Commissione europea


    Table 412-2 Concentrazioni massime di oligosaccaridi del latte umano isolati consentite secondo la Commissione europea.

     

    Prodotti per bambini di età inferiore ai 12 mesi

    Alimenti per neonati e bambini piccoli

     

     

    Formule per lattanti1

    Formule di proseguimento

    Alimenti a base di cereali trasformati

    Bevande a base di latte o simili

    Valutazione di sicurezza da parte dell'EFSA

    Age range1

    0-6 mesi

    6-12 mesi

    6 - ≤ 36 mesi

     

    Isoforme di HMO e legislazione Europea che regoalmenta la classificazione del singolo HMO come novel food in Europa

     

     

     

     

    2'‑fucosillattosio

    (EU/2016/375⁠; EU/2017/2470⁠; EU/2019/1979)

    1.2 g/l da solo

    o in combinazione con max. 0.6 g/l latto-N-neotetraosio;

    1.6 g/l come miscela specifica con difucosillattosio

    1.2 g/l da solo o in combinazione con latto-N-neotetraosio;

    1.2 g/l come miscela specifica con difucosillattosio

    12 g/kg per prodotti diversi dalle bevande da solo o 10 g/kg come miscela specifica con difucosillattosio;

    1.2 g/l per alimenti liquidi pronti all'uso da soli o come miscela specifica con difucosillattosio

    1.2 g/l da solo, in una miscela specifica con difucosillattosio o in un rapporto di 2:1 con latto-N-neotetraosio, nel prodotto filane pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostruito secondo le istruzioni del produttore;

    (EFSA NDA. 2015a)

    Latto‑N‑neotetraosio

    (EU/2016/375⁠; EU/2017/2470)

    -

    -

    6 g/kg per prodotti diversi dalle bevande;

    0.6 g/l per alimenti liquidi pronti per il consumo, commercializzati come tali o ricostruiti secondo le istruzioni del produttore.

    0.6 g/l

    (EFSA NDA. 2015b⁠, 2015c)

    Miscela latto‑N‑neotetraosio + 2'‑fucosillattosio

    (EU/2016/375⁠; EU/2017/2470)

    0.6 g/l in combinazione con 1.2 g/l di 2'‑fucosillattosio in rapporto di 1:2 nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostituito secondo le istruzioni del produttore

    0.6 g/l in combinazione con 1.2 g/l of 2'‑fucosillattosio in rapporto di 1:2 nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostituito secondo le istruzioni del produttore

    6 g/kg per prodotti diversi dalle bevande;

    0.6 g/l per prodotti alimentari liquidi pronti per il consumo, commercializzati come tali o ricostituiti secondo le istruzioni del produttore

    0.6 g/l in combinazione con 2'FL in rapporto di 1:2 nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostituito secondo le istruzioni del produttore

    (EFSA NDA. 2015b)

    Difucosillattosio

    (EU/2019/1979)

    -

    -

    -

    -

     

    Miscela difucosillattosio + 2' fucosillattosio2

    (EU/2019/1979)

    1.6 g/l nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostruito secondo le istruzioni del produttore

    1.2 g/l nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostruito secondo le istruzioni del produttore

    1.2 g/l (per le bevande) nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostituito secondo le istruzioni del produttore

    10 g/kg per i prodotti diversi dalle bevande

    1.2 g/l (per le bevande) nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o ricostruito secondo le istruzioni del produttore

    10 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    (EFSA NDA. 2019a)

    Latto-N-tetraosio

    (EU/2020/484)

    0.8 g/l

    0.6 g/l

    0.6 g/l (bevande) nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o riconosciuto secondo le istruzioni del produttore

    5 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    0.6 g/l (bevande) nel prodotto finale pronto per il consumo, commercializzato come tale o riconosciuto secondo le istruzioni del produttore

    5 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    (EFSA NDA et al. 2019b)

    3'-sialilattosio3,4

     

    0.2 g/l

    0.15 g/l

    0.15 g/l in un prodotto pronto per l'alimentazione;

    1.25 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    0.15 g/l in un prodotto pronto per l'alimentazione;

    1.25 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    (EFSA NDA. 2020a)

    6'-sialilattosio2,3

     

    0.4 g/l

    0.3 g/l

    0.3 g/l in un prodotto pronto per l'alimentazione;

    2.5 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    0.3 g/l in un prodotto pronto per l'alimentazione;

    2.5 g/kg per prodotti diversi dalle bevande

    (EFSA NDA. 2020b)

    3'-galactosyllactose

    -

    -

    -

    -

    -

     

    1Fascia d'età e descrizioni dei prodotti come da Regolamento EU/2013/609 .

    2La miscela contiene ≥ 75% 2 'FL e ≥ 5% DiFL (p /p in% di sostanza secca) EU/2019/1979

    3A partire dal 2019 sono state presentate alla Commissione europea le richieste di inserimento del 3 'SL e  del 6' SL nella categoria Novel Food [https://ec.europa.eu/food/safety/novel_food/authorisations/summary-applications-and-notifications_en]

    4Valori proposti dall'EFSA

    I valori massimi sono indicati per prodotti pronti o secondo le istruzioni di preparazione del produttore (EC/2006/125⁠; EU/2016/375). I prodotti devono recare una dichiarazione secondo cui "questi prodotti non devono essere utilizzati se il latte materno o altri alimenti contenenti [isoforme o  miscela di HMO aggiunti] sono consumati nello stesso giorno” (EU/2019/1979⁠; EU/2020/484). Le concentrazioni per alimenti a fini medici speciali (FSMP) dipendono dai fabbisogni nutrizionali della popolazione di pazienti che necessita del particolare prodotto.

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